Киспептинът е открит през 1996 г. Неговото физиологично значение става очевидно, когато учените откриват, че киспептинът действа чрез свързване и активиране на своя рецептор, KISS1R. Сигналната пътека KISS1R се счита за важен регулатор нагоре по веригата на хипоталамо-хипофизно-половата ос.
Проучванията показват, че непрекъснатото приложение на kisspeptin може да възстанови пулсиращата секреция на лутеинизиращия хормон, което предполага, че KISS1R нагоре по веригата може да бъде по-добра цел за лечение на репродуктивни заболявания. Доказано е, че приложението на KP-10 е ефективно при лечение на репродуктивни нарушения при животински модели, но този ендогенен лиганд лесно се разгражда метаболитно. Следователно, разработването на по-ефективни и стабилни агонисти, насочени към KISS1R, е настоящ изследователски фокус. За да се преодолее разграждането и бързото изчистване на киспептин в тялото, медицинските химици са разработили аналози на киспептин-10 като TAK-448. Тези съединения показват по-добра биологична активност и по-голяма продължителност на действие от киспептина.
Това проучване откри критичната роля на периферната верига на KISS1R в активирането на рецептора. Това откритие беше потвърдено от симулации на молекулярната динамика и изследвания на функционални мутации. Проучването разкри причината, поради която TAK-448 превъзхожда KP-10 по отношение на ефективността на активиране, осигурявайки основа за рационално оптимизиране на аналозите на KP-10. Освен това, TM6 областта на KISS1R проявява уникално ъглово отклонение от медиалната страна на рецептора в сравнение с други Gq-свързани рецептори. Това е поразителна характеристика в свързването на KISS1R с Gq протеини. Освен това, проучването предлага важността на рецепторния TM5-ICL3-TM6 регион в низходящото Gq свързване. KP-10 и TAK-448 приемат подобни конформации в лиганд-свързващия джоб на KISS1R. Техните режими на свързване разкриват, че специфичните остатъци имат важни ефекти върху разпознаването на лиганда и активирането на рецептора.
Горните структурни изследвания полагат основата за изследване на молекулярния механизъм на разпознаване на KISS1R пептиден лиганд, активиране на рецептора и неговото свързване с Gq протеин. Тези структурни и функционални резултати от изследване дават представа за предизвикателствата в областта на репродукцията и лечението на рака.
